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妥瑞症(Tourette's syndrome)

是一種神經生理機制的疾病,至今致病原因不明,目前有許多證據指向腦部基底核和額葉之間聯繫發生問題,導致病人反覆出現不自覺的動作和聲音。最常見的是快速短促的眨眼睛、噘嘴、聳肩、搖頭晃腦、咳嗽清喉嚨或口吃等症狀。

妥瑞症是中樞神經系統異常,不是精神疾病,也不會影響智能發展,但它的症狀卻足以影響病人一生,他們無法克制自己發出的聲音和表情,常被視為是「沒教養」,經常引來旁人的異樣眼光和排擠,病人在求學、就業、交友等生活上的困擾往往大於病症本身[1]

 

妥瑞症在台灣的盛行率並不低, 200個小孩當中就有一位,

通常在5~7歲左右發病,臨床上有三分之一以上的妥瑞兒在青春期後症狀會消失,

三分之一會減輕,只有不到三分之一會持續到成年。

 

由於妥瑞氏症起源自多巴胺過度反應,而且患者多為青少年及兒童,在面對壓力和情緒波動時,症狀更容易出現,多數醫師治療時並不傾向直接用藥,反而經常建議以運動、補充維他命B群及飲食控制的方法減輕症狀,近年來「菌-腸-腦軸」的理論漸趨成熟後,也引發醫學對於病人腸道菌相的好奇,甚至嘗試糞菌移植[2],企圖以改變腸道菌相作為治療妥瑞氏症的手段。

 

2018年發表在國際帕金森與運動障礙協會研討會上的一篇研究指出,在比對妥瑞氏症病童與健康兒童的糞便後,發現妥瑞氏症患者的腸道菌相確實有明顯差異,普雷沃氏菌屬 (Prevotella) 的細菌比例較低,瘤胃球菌屬 (Ruminococcus) 的細菌比例較高,而且普雷沃氏菌屬的細菌比例愈低,患者呈現症狀頻率就愈高[3]

 

妥瑞氏症患者與帕金森氏症患者的腸道菌相有驚人的相似之處,兩者腸道内的普雷沃氏菌屬的細菌比例均較低,妥瑞氏症患者腦内的多巴胺過高,帕金森氏症患者則是多巴胺過低,顯示腸道菌可能調控多巴胺分泌,健康的腸道菌相可能有助於緩解與多巴胺失衡相關的神經疾病。

 

陽明大學益生菌研究團隊發現PS128精神益生菌能夠調控多巴胺濃度的特性[4],並且率先利用PS128進行動物實驗,為實驗鼠注射藥物,模擬妥瑞氏症的症狀,以利了解PS128是否能有效緩解妥瑞氏症。

【研究方法】

研究人員將老鼠分為6組進行實驗,對照組第一組的老鼠餵食生理食鹽水連續15天,並在實驗進行的第14天及第15天注射生理食鹽水,不受藥物干擾,以利作為一般對照。對照組第二組與對照組第三組的老鼠則分別連續15天餵食生理食鹽水及現行治療妥瑞抽搐及發音症狀的藥物Haloperidol,並在實驗進行的第14天及第15天分別由靜脈及腹腔注射藥物2,5-Dimethoxy-4-iodoamphetamine (DOI),以利確實引發妥瑞症狀。

 

實驗組第一組至第三組老鼠則在實驗的15天期間連續餵食不同劑量的PS128,分別為每日1億菌數、10億菌數、100億菌數,並在實驗進行的第14天及第15天分別由靜脈及腹腔注射藥物2,5-Dimethoxy-4-iodoamphetamine (DOI),以利確實引發妥瑞症狀後,比較不同劑量的PS128緩解妥瑞症狀的效果。

 

全數小鼠於第15天接受觀察,並記錄其類妥瑞症狀 (包括背部肌肉抽搐、甩身體及持續理毛的次數) 與前刺激抑制驚嚇反射PPI (Prepulse Inhibition),並且犧牲實驗鼠,了解其血液、大腦、腸道組織當中相關神經傳導物質濃度的變化。

【表一:控制組與實驗組比對說明】

【研究發現】

持續餵食PS128可有效緩解老鼠的類妥瑞症狀,PS128亦能調節改善因注射誘發妥瑞藥物引起的腸道菌相失衡,並透過腸道神經系統與迷走神經,進一步調節妥瑞鼠大腦紋狀體和前額葉的多巴胺代謝。

 

實驗結果證實PS128透過調節宿主的「菌-腸-腦軸」影響腦部多巴胺神經路徑,進而緩解妥瑞症狀,因此PS128也可被視為可改善多巴胺失調而引起的妥瑞氏症等神經疾病。

【研究說明】

1. 持續使用足量的PS128能有效緩解抽搐、甩身體等妥瑞症狀

類妥瑞症狀包含老鼠背部肌肉抽搐、甩身體及持續理毛的次數,研究人員在實驗的第15天注射第二次DOI藥物後,分別為六組實驗老鼠錄影記錄行為的變化。

 

對照組第二組老鼠模擬罹患妥瑞氏症未接受治療的情況,在注射引發妥瑞症狀的藥物後,35分鐘內出現類妥瑞症狀逾70次;對照組第三組老鼠則在持續服用治療妥瑞藥物Haldol (Hal)的狀況下,類妥瑞症狀出現的次數明顯減少為20次。

 

實驗組的三組老鼠當中,每天使用菌數1億的PS128,雖能減少類妥瑞症狀出現的次數,但效果不如每天服用菌數10億及菌數100的PS128的兩組小鼠明顯。

 

研究發現持續服用PS128益生菌的小鼠,在菌數較高的狀況下才能有效緩解類妥瑞症狀,但是如果服用的菌數不足,則無法有相同效果

圖2: 類妥瑞症狀頻率圖

Saline(對照組,無注射DOI藥物)/Saline(對照組,注射DOI藥物+生理食鹽水)/Hal(注射DOI藥物+妥瑞症藥物) /PS128(1億菌數) /PS128(10億菌數) /PS128(100億菌數)

2. 持續使用足量的PS128能有效改善前刺激抑制反射,效果甚至不亞於藥物

前刺激抑制驚嚇反射 (PPI,Prepulse Inhibition) 測量的是老鼠對外界刺激的過濾能力。老鼠受到驚嚇刺激時,動物會呈現驚嚇反應 (S1) 。而在驚嚇刺激前給予一個幅度較小的刺激 (prepulse) 時,動物對刺激驚嚇反應 (S2) 會減少,稱之為prepulse inhibition (PPI)。

 

過動症、妥瑞氏症、思覺失調及許多神經精神疾病都會出現PPI減少的現象,動物實驗與人類也呈現一致的反應,所以藉由PPI減弱的動物模式可以來找尋治療的方法。

 

在對照組中,被注射引發妥瑞症狀的藥物的老鼠餵食生理食鹽水後,PPI反應分數明顯低於未被注射藥物的老鼠,明顯出現了PPI缺陷的症狀;而被注射引發妥瑞症狀的藥物的小鼠在餵食治療妥瑞症的藥物後,呈現接近正常的PPI反應,相較於只餵食生理食鹽水的組別,PPI分數較高。

 

在實驗組中,被注射引發妥瑞症狀的藥物的老鼠每日餵食10億菌數和100億菌數的PS128時,呈現較正常的PPI反應,分數幾乎於未受妥瑞症干擾的正常鼠相同,改善PPI缺陷的效果甚至高於使用藥物的組別;但每天食1億菌數PS128的老鼠則沒有顯著的效果。

圖3: 前刺激抑制驚嚇反射,PPI

Saline(對照組,無注射DOI藥物)/Saline(注射DOI藥物+生理食鹽水)/Hal(注射DOI藥物+妥瑞症藥物) /PS128(1億菌數) /PS128(10億菌數) /PS128(100億菌數)

[1] Wang HS, Kuo MF. Tourette's syndrome in Taiwan: an epidemiological study of tic disorders in an elementary school at Taipei County. Brain Dev. 2003;25 Suppl 1:S29‐S31. doi:10.1016/s0387-7604(03)90005-2

[2] Zhao H, Shi Y, Luo X, Peng L, Yang Y, Zou L. The Effect of Fecal Microbiota Transplantation on a Child with Tourette Syndrome. Case Rep Med. 2017;2017:6165239.

[3] WT. Lee, LC. Wong. Alterations of the intestinal microbiota were correlated with the severity of Tourette syndrome in children [abstract]. Mov Disord. 2018; 33 (suppl 2).

[4] Liu YW, Liu WH, Wu CC, et al. Psychotropic effects of Lactobacillus plantarum PS128 in early life-stressed and naïve adult mice. Brain Res. 2016;1631:1‐12. doi:10.1016/j.brainres.2015.11.018

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